Nucleótido em adenina -> nucleótido em guanina

Gene - sequência de nucleótidos que contém a informação para a construção de uma dada proteína.

Nucleótido - unidade estrutural dos ácidos nucleicos.

Aminoácido - unidade estrutural das proteínas.

As fibras de amilóide resultam duma alteração (mutação) no braço longo do cromossoma 18 do gene que codifica a transtirretina (TTR).
A substituição neste gene de um único nucleótido em adenina por um em guanina (bases constituintes dos nucleótidos), na posição 30, leva a que seja codificado o aminoácido metionina (Met) em vez de valina, o que vai originar uma proteína com características diferentes.
Como é dominante, se os indivíduos forem homozigotas (tiverem os dois elementos do par do cromossoma 18 com a mutação) têm 100% de probabilidade de transmitir a doença aos seus descendentes. Se forem heterozigotas (só um dos cromossomas afectado) a probabilidade desce para 50%. O facto de um indivíduo ser homo ou heterozigota parece não agravar a sintomatologia, havendo até casos de homozigotas assintomáticos.

As fibras, ao serem observadas ao microscópio de luz polarizada, aparecem esverdeadas, devido à dupla refracção da luz incidente.

Como existem outras proteínas com capacidade de polimerizar, quando os investigadores observam depósitos de amilóide em tecidos, para terem a certeza que se trata de TTR, coram-nos com anticorpos específicos dessa proteína obtidos após injecção de TTR num animal que a reconheça como proteína diferente.

A TTR é uma proteína tetrâmera (constituída por quatro subunidades), relacionada com o transporte da RBP (proteína de ligação da vitamina A), de lípidos e da tiroxina (hormona da tiróide). Se o indivíduo for homozigota, tem as quatro subunidades mutadas, se for heterozigota poderá ter uma, duas ou três. No entanto, se o mecanismo de deposição das fibras for o mesmo, o que ainda se está a investigar, tanto faz ser homo ou heterozigota.
Existem outras mutações na TTR, algumas das quais não patogénicas, que estão associadas à Met 30. No nosso país, foram identificadas seis famílias com a dupla mutação (Met 30 e Met 119), verificando-se que a doença aparece mais tardiamente e a sua evolução é menos acentuada. A protecção que a segunda mutação (Met 119) faz da sintomatologia clínica está relacionada, segundo Maria João Saraiva, com o facto de, para se formarem fibras, haver necessidade da TTR se dissociar nas suas quatro subunidades. Como a Met 30 o faz muito facilmente e a Met 119 oferece grande resistência a essa dissociação, a associação das duas atenua a sintomatologia.